洪舜郁 ─ 由「藥物過敏研究」到「癌症精準免疫細胞治療」

摘錄自遠見出版《她們，好厲害》一書

洪舜郁畢業於中山醫學大學醫學檢驗暨生物技術學系，在陽明大學微生物暨免疫學研究所獲得博士學位，於二○○六至二○一八年任教於陽明大學藥理學研究所，二○一九年轉職到林口長庚醫院癌症疫苗暨免疫細胞治療核心實驗室。她的主要研究領域為探討基因變化與免疫反應之關係。在研究路上，洪舜郁和她先生鐘文宏醫師可謂「天作之合」，科學家加上醫生，把基礎醫學和臨床研究做最巧妙的結合，研究成果也倍受肯定。

二○○三年，被喻為生物科學界的登月計畫-人類基因體計畫，大功告成，這項耗資二十七億美元、歷時十三年，找出人類有三萬多個基因，建構人類基因體的圖譜，完成人類三十億個鹼基對的定序。

人類基因體計畫領導人柯林斯（Francis Collins）曾經說過：「這是一本製造你我的說明書，還有什麼比這更吸引人呢？」

這波基因解碼的科學浪潮，也引起洪舜郁的關注。從來沒想過會站在浪頭上，但她第一個博士後研究工作就一鳴驚人，領先全球發現抗癲癇藥物過敏專一性的基因，這項傑出的研究成果刊登在二○○四年的《自然》（Nature）期刊。

三年後，美國食品藥物管理局（FDA : US Food and Drug Administration）基於這項研究的成果發出公告，警語提醒亞裔族群，若要使用該藥，應先進行基因篩檢。二○一○年，健保全面給付該項檢驗，推估每年全台約有兩百人因此免於發生嚴重藥物過敏反應，也就是史帝文森-強生症候群（Stevens-Johnson Syndrome, 以下簡稱 SJS）。

在二○一一年，由於家人得到癌症，洪舜郁轉而研究如何應用癌細胞的突變點製作個人化精準疫苗，進而引發自身的免疫反應攻擊癌細胞。在長庚醫院的盛情邀約與大力支持，洪舜郁在二○一九年初轉職到林口長庚醫院建立癌症疫苗暨免疫細胞治療核心實驗室。  
 

一場見識起心動念  

時間推回二○○二年夏天，洪舜郁從國立陽明大學微生物及免疫學研究所博士班一畢業，充滿信心地開始了她的研究新階段。她到中央研究院院士、當時的生物醫學研究所所長陳垣崇教授的實驗室當博士後研究員。該實驗室的研究方向是找出致病基因，當時已有同事投入研究糖尿病、高血壓，而洪舜郁想走的是免疫相關研究路線。洪舜郁曾在醫院病房，親眼見過許多病人因為「藥物過敏」受苦的痛苦模樣，於是她下定決心要找出解決之道。回想十多年前第一次看到嚴重藥物過敏的病人，「渾身起疹、紅通通，全身有好幾處傷口像被燙傷，爛爛的、起水泡，還有的地方破皮，或整片的皮直接剝落」。洪舜郁形容：「那病人簡直是歷經一場大災難，也可以說是處在人間煉獄裡。」  
 

解開基因與藥物過敏之謎  

藥物過敏屬於由藥物誘發的一種免疫反應，輕則出現蕁麻疹、紅腫、搔癢，重則發生SJS，病人產生全身性紅斑、水泡，在眼睛、口腔等黏膜處發炎、潰爛，嚴重時猶如全身被火燒過一樣；若造成皮膚脫落面積超過百分之三十，形成毒性表皮溶解壞死症，死亡率將高達三到五成。

「在臨床上，過去對SJS的了解不夠，也沒有好的治療方法，只能替病人打類固醇，有效就有效，沒效就走了！」長庚紀念醫院皮膚科主任, 洪舜郁的夫婿鐘文宏說。

然而，引發過敏的藥物種類繁多，病人個別反應的差異性又大，如何在成千上萬的基因中，揪出與特定藥物相對應的基因序列？洪舜郁利用她的免疫學專長，大膽假設：嚴重藥物過敏SJS有許多免疫反應的特色，因此人體的主要免疫辨識分子：白血球抗原（HLA : Human Leukocyte Antigens）應有參與其中她初步先檢測第六號染色體上白血球抗原基因HLA-A、HLA-B、HLA-C以及HLA-DRB1和嚴重藥物過敏SJS的關連性。

這些基因都與免疫細胞辨認抗原的功能有關。以HLA-B為例，全世界人類的HLA-B可分為上千種的基因型，它們的基因序列大同小異，只相差幾個鹼基。

經過了許多實驗，將研究結果與病歷資料整合，報告表格上寫滿密密麻麻的過敏藥物，包括：止痛藥、痛風藥、中藥、抗生素等等，對應的欄位出現一串串由英文和阿拉伯數字組成的HLA基因型。

「當時第一次看到結果，覺得亂糟糟的。但是，當又仔細檢查那一長串的表格，看到三更半夜，居然發現吃同一種藥過敏的病人，他們的基因型都相同。像某種抗癲癇藥（carbamazepine）就出現HLA-B*1502基因型，另外一種降尿酸藥（allopurinol）則出現HLA-B*5801基因型！啊！原來藥物過敏的原因就在這！」洪舜郁現在回憶起當時發現這研究結果時仍是興奮不已！  
 

用藥變得更安全  

十多年前的這個發現，進而推動用藥前的基因篩檢，使得醫生可以避開使用抗癲癇藥與降尿酸藥引起的嚴重藥物過敏反應。

鐘文宏舉長庚醫院為例，過去每年收到快二十個這樣的案例，病況嚴重會器官衰竭、失明，甚至死亡；但這四、五年來，病例數都掛零，完全沒有病人。他半開玩笑地說：「我們幾乎是快把它消滅了。除了達成歷史任務，覺得很有成就感，卻也因為美好的一仗我們已經打過，有點失落。」

過去，台灣的皮膚科醫生認為，藥物過敏是難登大雅之堂的研究，但鐘文宏和洪舜郁帶領研究團隊，持續找尋其他藥物過敏的基因型，投入研究SJS的致病機轉，積極研發新的治療用藥，試圖解決過去無藥可醫的困境。

洪舜郁直言，過去曾有歐洲學者猜測藥物過敏基因可能跟人類白血球抗原基因有關，但歐洲地區人種多元複雜，不若台灣單一，不易進行相關的基因研究。後來，在台灣的研究有重大成果之後，她曾經在國際會議的場合，當面向那位歐洲老教授致謝：「是你啟發了我的靈感！」。此外，台灣漢人族群的SJS發生率，比歐美國家白人高出好幾倍；加上國人愛吃藥、併服多種藥物的用藥習慣，也提高發生藥物過敏反應的機會。

如今，台灣醫界也愈來愈重視SJS。長庚醫院在二○一二年成立藥物過敏中心，提供藥害病人跨科別的整合照護，建立近百種引起不良反應的藥物資料庫，推動更多藥品的用藥前基因檢測，希望成為全台灣用藥最安全的醫院。 
 

轉戰癌症免疫細胞治療

原本以為後半生工作就在藥物過敏的研究領域裡持續挖掘，但，沒想到在二○一一年初，那時剛拿到博士學位、也在美國獲得大學教職、對未來充滿鬪志的妹妹竟瞬間被醫師宣佈為癌症末期。歷經多次的開刀、化療、標靶治療、放療…，流不盡的淚水與憂傷，妹妹認份的地接受了漫長的痛苦治療，然而這些癌症的治療伴隨著藥物嚴重副作用以及日漸孱弱的身軀…

從美國到台灣，拜託了許多大醫院的醫師…醫師說:「所有可以做的治療都做了，但癌細胞還是殺不完」。直到醫師說：「無法再開刀了，沒有藥物可使用了…」。怎麼辦？到底能怎麼辦？任何人都無法承受即將失去親愛的家人的痛苦。

洪舜郁焦急的希望能找到解藥救回妹妹。二○一四年時，國際知名期刊《科學》（Science）出版了一篇論文，利用次世代基因定序尋找出腫瘤突變點，這些腫瘤突變點可能可做為病人免疫細胞攻擊癌細胞的精準靶點(新抗原) 。於是，洪舜郁開始思考如何藉由以前研究藥物過敏的方法與經驗，培養出能針對這些癌細胞新抗原有特異性的毒殺型T細胞？如何藉由基因定序來了解病人個人化之腫瘤突變點？如何尋找對病人HLA有最好親和力之癌細胞新抗原？如何製作出對癌細胞最有殺傷力且最精準的免疫細胞？在救治妹妹的強烈動機鞭策下、洪舜郁開始轉而研究癌症精準免疫細胞治療。

然而，與病魔奮戰到最後一刻的妹妹，在二○一八年四月底，完成她今生的任務、回到天家。而洪舜郁在二○一九年初決定轉職到林口長庚醫院，只因希望能更接近臨床，完成心中的承諾與任務。
 

做科學不能欺騙自己  

能從夢話般的點子中找出可執行的想法，洪舜郁靠的是她經年累月在實驗室累積的經驗。 「我大二就進實驗室，從洗瓶子開始做起，一個瓶子要沖二十次的水，也親手做過上千隻老鼠的動物實驗，」洪舜郁說。

翻看洪舜郁的求學、工作經歷，在陽明唸碩、博士的七年，年年拿書卷獎，博士論文獲得校內優秀論文獎，之後回母校任教，也接連獲得國科會傑出技術移轉獎、吳大猷先生紀念獎。

洪舜郁從來沒有想要變成科學家，只是一路順著興趣往上唸。國中時，她開始喜歡生物科目，所以高中選擇唸第三類組，接著考上中山醫學院（現改名為中山醫學大學）醫藥檢驗暨生物技術學系，後來對免疫學很感興趣，才會進了陽明微生物及免疫學研究所。

在研究所時期，基礎科學訓練培養了洪舜郁日後解決臨床醫學問題的能力，更重要的是，指導教授張南驥求真的科學精神，影響了她往後做研究的態度。

張南驥教授通常只講大方向，不太管細節怎麼做。「他的一句話，可能就要花一、兩年去做，」洪舜郁解釋。

洪舜郁博士論文的主題是「陽明1號」（YM1）。這是一種新發現的蛋白質，當小白鼠被寄生蟲感染，巨噬細胞會大量增加並分泌大量的蛋白質，「陽明1號」就是其中之一。

當時科學家對「陽明1號」的生理功能還不清楚，張南驥便說了一句：「去看看它和造血有沒有關係。」這之後，她透過數百隻老鼠實驗，發現隨著胚胎發育，「陽明1號」在肝臟、脾臟和骨髓等與造血有關的器官會陸續表現，顯示它應該有參與造血過程。

另外，當科學研究涉及商業利益，張南驥始終堅持「做科學是為了找出事實」。洪舜郁記得，有次接受廠商委託做研究，實驗結果不如對方預期，當時老師力挺她，回覆對方「數據做出來就是這樣」，合作關係因此中止，大筆的研究經費也跟著飛了。

談起這件事，洪舜郁已經從當年的學生變成大學教授、醫院研究員，辦公桌上擺滿一疊疊研究計畫資料，被書面報告的截稿期限追著跑，為經費傷透腦筋，更能體會要維持科學的純粹有多麼不容易。

洪舜郁與廠商合作也發生過類似的狀況，而她跟張老師一樣，堅持做對的事，並且告訴學生：「我們不要在權勢前面低了身子。別管別人說什麼，要看科學怎麼說。相信自己做出來的結果，千萬不要欺騙自己。」  
 

發揮自我最大的價值  

洪舜郁認為，在台灣目前的社會氛圍下，女性仍是家庭主要的照顧者，但是在職場，工作是不分男女的，女性通常是肩負著更大的壓力與責任。她鼓勵女性不要自我設限，即使結婚生子，也要體認自己和先生是分別獨立的個體，要把握機會實現自我理想。

回頭看看這一路的選擇，「找到自己喜歡的研究主題，是最重要的」。洪舜郁自認幸運，研究成果很早就被應用於臨床，「最開心的是，能對病人有幫助。」，「癌症精準免疫細胞治療還要繼續努力，雖然來不及救我自己的妹妹了， 但是，很希望將來能救人。我想，這也是在天上的妹妹希望看到的」。

洪舜郁原來可以選擇做醫生娘，過著舒適無憂的生活。但她沒有走世人眼中輕鬆的那條路，反而投入科學研究、待在外人看來枯燥無味的實驗室裡，只因她有明確的人生目標和自我期許，盡力發揮自我最大的潛力與價值。 

(本文於2020年經洪舜郁博士修訂)