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  1. 2020年第十三屆 台灣傑出女科學家獎「新秀獎」得主 林曉青 博士

2020年第十三屆 | 
台灣傑出女科學家獎 「新秀獎」 得主

林曉青 博士

現任職位
中央研究院生物化學研究所 助研究員
專長領域
基因工程、蛋白質工程和化學方法

教學與行政經歷

2004
畢業於臺北醫學大學藥學系
2006
取得臺灣大學藥學研究所碩士學位
2011
取得臺灣大學藥學研究所博士學位
2012~2015
美國加州大學洛杉磯分校博士後研究員
2015~迄今
中央研究院生物化學所
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介紹

林曉青博士出生於台灣宜蘭,目前任職於中央研究院生物化學所,帶領研究團隊進行天然物的生物合成研究。在開始她的獨立研究之 前,她對於天然物的化學結構多樣性以及其各式生物活性深感興趣,她的碩士以及博士研究訓練使她成為一位天然物化學家。她的研究所時期研究在台灣大學藥學研究所李水盛教授實驗室進行,主要針對具有藥用潛力的活性天然物進行探索、鑑定以及活性篩選,研究的材料來源主要為植物,通常含有種類極具多樣的天然物,並具有結構複雜性。在她研讀博士學位期間,合成生物學技術逐漸發展,使她對於酶的催化能力著迷。酶是自然界用來進行催化化學反應之工具,進而合成複雜化學分子,該過程稱為生物合成,而生產天然物所需的多步驟酶催化反應,則稱為生物合成途徑。因此,她嘗試尋找可以學習研究天然物生物合成的職位。在2012年,她開始在美國加州大學洛杉磯分校的化學與生物分子工程系Yi Tang教授的實驗室開始她的博士後研究,並將研究範圍由天然物化學擴展到天然物的生物合成。

林博士的研究採用了多種方法來表徵天然物生物合成途徑中的各個步驟,包括:(1)用於基因組挖掘與分析的生物信息學;(2)基因敲除和化學互補,以鑑定每種基因/酶的作用;(3)酶功能的異源系統表達和重建生物合成途徑;(4)體外生化反應分析的開發。經由這些歷程,她在解析天然物生物合成途徑以及表徵催化化學反應的多種酶等研究方面獲得了豐富的經驗。目前她已將這些專長應用於她回台灣後的獨立研究中,她的研究使用跨學科的方法,涉及化學,生物化學,遺傳學,分子生物學和微生物學,著重於了解與藥學、醫學、農業相關之微生物以及其天然物的生物合成途徑,開發自然界中生物體用於催化各種化學反應所運用的新穎酶,以及解析其催化機轉。她的重要研究成果簡述如下。

  1. 在天然物的家族中,萜類為其中之一大類,包含許多重要的藥物,如抗瘧疾的青蒿素和抗腫瘤的紫杉醇等。其多樣的化學骨架常具有多環結構以及立體中心,通常由萜環化酶將聚異戊二烯受質環化而形成。目前為止,對於設計一個生物催化酶而達成預期的環化結構或更進一步的萜類骨架化學修飾,例如碳–氫鍵活化反應,仍是極具困難的。林博士在一種由煙麴黴生產的萜類–煙麴黴素的生物合成研究中,發現了新一類的膜蛋白萜環化酶,負責催化並合成β-香柑油烯,以及一個多功能的P450氧化酶,單一個酶可進行多步驟的化學碳–氫鍵活化反應,包括羥化、 碳–碳鍵斷裂以及環氧化。
  2. 去甲基化步驟可見於一些萜類天然物骨架的形成,如固醇類等,然而僅僅只有少數幾種去甲基化的生合成機制被報導。若能了解萜類生合成途徑中參與去甲基化的酶功能和催化機制,將有機會可發展催化碳–碳鍵斷裂的新型催化劑,在基礎科學與應用價值上皆具有重要意義。Aculenes是一種倍半萜,其化學骨架為僅有十四個碳的缺碳倍半萜(C14),推測是由daucane骨架(C15)經由去甲基化衍生而來的獨特結構,其生物合成的途徑以及其中涉及的基因與酶功能仍是未知的。林曉青研究團隊確認了在真菌棘孢麴黴的aculenes生物合成基因群,並解析了aculenes倍半萜的生物合成途徑。其中發現一個萜類環化酶,可合成出具十五個碳骨架的daucane前驅物。更重要的是,他們發現了三個P450酶,可將daucane前驅物進行逐步驟的去甲基化反應。此研究結果不僅為缺碳倍半萜(C14)的生物合成提供了重要的新見解,並為萜類骨架衍生化提供了新的酶工具。
  3. 林博士對於另一個重要的天然物種類–生物鹼,一種含氮化合物,其生物合成研究也有突破性的發現:她從真菌中發現了新穎催化酶參與兩類生物鹼–由蘋果青黴生產的communesins和簡青黴生產的豆渣鹼之生合成:在communesins生物鹼的生物合成研究中,她精確地解析了生合成途徑參與的基因和酶功能以及途徑中間物,並發現了關鍵的P450氧化酶,能夠將小分子色胺和吲哚衍生物催化形成複雜的communesin架構,並探討其催化機轉; 豆渣鹼則是由青黴和曲黴屬真菌所生產的天然物,此類小分子能夠選擇性地結合在非脊椎動物的麩胺酸氯離子通道而具有殺蟲活性,林曉青的研究團隊找到了參與豆渣鹼生合成的基因群,並發現一個新穎的非鐵α-酮戊二酸双加氧酶,在含有受質、輔因子的水溶液中,能夠有效率地催化困難的氮雜環丁烷四環之形成。

林博士的多項研究成果發表於生命科學及化學相關領域的國際傑出期刊,如J. Am. Chem. Soc. 和Angew. Chem. Int. Ed.等。她的研究成就亦受到國際獎項的肯定,在2013年博士後研究期間曾獲得美國生藥學會的Travel Grants forActive Members,回台灣開始獨立研究後,在2017年得到日本化學學會頒予的Distinguished Lectureship Award。

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